Preeklampsia dikenal sebagai The Disease of Theory sebab penyebab pasti dari penyakit ini belum diketahui.
Banyak teori yang telah diajukan seperti antara lain invasi trofoblas abnormal, disfungsi endotel vaskular, kelainan imunologik, adaptasi kardiovaskuler, predisposisi genetik atau akibat defisiensi atau kelebihan gizi.
Selama kehamilan normal, perubahan fisiologik terjadi pada vaskularisasi uteroplasenta dan sistem kardiovaskular. Perubahan ini biasanya terjadi akibat adanya interaksi allograf fetal dengan jaringan maternal.
Perkembangan toleransi imunologik pada trimester pertama kehamilan diduga menyebabkan terjadinya perubahan morfologik dan biokimia yang penting pada sirkulasi uteroplasenta dan sistemik.
Invasi Trofoblas Abnormal
Pada kehamilan normal, rahim dan plasenta mendapat aliran darah dari cabang-cabang arteri uterin dan arteri ovarika.
Kedua pembuluh darah tersebut menembus miometrium berupa arteri arkuarta yang kemudian member cabang arteri radialis. Arteri radialis menembus endometrium menjadi arteri basalis dan arteri basalis memberi cabang arteri spiralis.
Pada hamil normal, dengan sebab yang belum jelas, terjadi invasi trofoblas ke dalam lapisan otot arteri spiralis yang menimbulkan degenerasi lapisan otot sehingga terjadi dilatasi arteri spiralis.
Invasi trofoblas juga juga memasuki jaringan sekitar arteri spiralis sehingga jaringan matriks menjadi gembur dan memudahkan lumen arteri spiralis mengalami distensi dan dilatasi.
Distensi dan vasodilatasi lumen arteri spiralis ini memberi dampak terjadinya penurunan tekanan darah, penurunan resistensi vaskular, dan peningkatan aliran pada daerah uteroplasenta.
Akibatnya aliran darah ke janin cukup banyak dan perfusi jaringan juga meningkat sehingga dapat menjamin pertumbuhan janin dengan baik. Proses ini dinamakan remodeling arteri spiralis.
Pada kasus hipertensi dalam kehamilan, tidak terjadi invasi sel-sel trofoblas pada lapisan otot arteri spiralis dan jaringan matriks sekitarnya.
Lapisan otot arteri spiralis menjadi tetap kaku dan keras sehingga lumen arteri spiralis tidak memungkinkan untuk mengalami distensi dan vasodilatasi.
Akibatnya, arteri spiralis relative mengalami vasokonstriksi dan terjadi kegagalan remodeling arteri spiralis sehingga aliran darah uteroplasenta menurun dan terjadilah hipoksia dan iskemia plasenta.
Hipoksia dan iskemik plasenta ini akan menghasilkan radikal dan salah satunya adalah radikal hidroksil yang sangat toksik terhadap membran sel endotel pembuluh darah.
Radikal hidroksil akan merusak membran sel yang mengandung banyak asam lemak tak jenuh menjadi preoksida lemak. Peroksida lemak ini selain merusak nukleus juga merusak protein sel endotel.
Disfungsi Endotel Vaskular
Jika sel endotel terpapar pada peroksida lemak maka terjadi kerusakan endotel dimulai dari membran sel endotel.
Kerusakan membran sel endotel mengakibatkan terganggunya fungsi endotel bahkan rusaknya seluruh sel endotel. Keadaan ini disebut disfungsi sel endotel.
Pada waktu terjadi kerusakan sel endotel maka akan terjadi 5 hal berikut:
(1) Gangguan metabolisme prostaglandin
Salah satu fungsi endotel adalah memproduksi prostaglandin. Adanya kerusakan pada sel endotel akan mengakibatkan penurunan produksi prostaglandin E2 (prostasiklin) yang merupakan suatu vasodilator kuat.
(2) Aggregasi sel-sel trombosit pada daerah endotel yang mengalami kerusakan
Fungsi aggregasi trombosit adalah untuk menutup tempat-tempat di lapisan endotel yang mengalami kerusakan. Aggregasi trombosit ini akan memproduksi tromboksan yang merupakan suatu vasodilator kuat.
Pada keadaan normal, kadar prostasiklin lebih tinggi daripada tromboksan sedangkan pada preeklampsia kaedaan yang terjadi sebaliknya sehingga terjadi vasokonstriksi yang disertai peningkatan tekanan darah.
(3) Peningkatan produksi bahan-bahan vasopressor seperti endotelin (vasokonstriktor) dan penurunan kadar NO (vasodilator)
(4) Peningkatan faktor koagulasi
(5) Perubahan khas pada sel endotel glomerulus (glomerular endotheliosis) di mana terjadi pembengkakan endotel kapiler, penyempitan lumen kapiler, dan deposisi fibrinoid subendotelial yang menyebabkan terjadinya proteinuri.
Kelainan Imunologik
Adanya Hipotesis tentang, faktor imunologik berperan terhadap terjadinya hipertensi dalam kehamilan terbukti dengan fakta sebagai berikut;
- Primigravida mempunyai resiko lebih besar terjadinya hipertensi dalam kehamilan jika dibandingkan dengan multigravida.
- Ibu multipara yang kemudian menikah lagi mempunyai resiko lebih besar terjadinya hipertensi dalam kehamilan jika dibandingkan dengan suami yang sebelumnya.
- Seks oral mempunyai resiko lebih rendah terjadinya hipertensi dalam kehamilan. Lamanya periode hubungan seks sampai saat kehamilan ialah makin lama periode ini, makin kecil terjadinya hipertensi dalam kehamilan.
Pada perempuan hamil normal, respon imun tidak menolak adanya “hasil konsepsi” yang bersifat asing. Hal ini disebabkan adanya human leukocyte antigen protein G (HLA-G), yang berperan penting dalam modulasi respon imun, sehingga si ibu tidak menolak hasil konsepsi (plasenta).
Adanya HLA-G pada plasenta dapat melindungi trofoblas janin dari lisis oleh sel Natural Killer (NK) ibu.
Selain itu, adanya HLA-G akan mempermudah invasi sel trofoblast ke dalam jaringan desidua ibu. Jadi HLA-G merupakan prakondisi untuk terjadinya invasi trofoblas kedalam jaringan desidua ibu, disamping untuk menghadapi sel Natural Killer.
Pada plasenta hipertensi dalam kehamilan, terjadi penurunan ekspresi HLA-G. Berkurangnya HLA-G di desidua daerah plasenta, menghambat invasi trofoblast kedalam desidua.
Invasi trofoblas sangat penting agar jaringan desidua menjadi lunak, dan gembur sehingga memudahkan terjadinya dilatasi arteri spiralis. HLA-G juga merangsang produksi sitikon, sehingga memudahkan terjadinya reaksi inflamasi. Kemungkinan terjadi Immune-Maladaptation pada preeklampsia.
Terdapat beberapa bukti bahwa terjadinya preeklampsia dimediasi oleh respon imun. Adanya perubahan miskroskopik pada maternal-plasenta mengindikasikan terjadinya acute graft rejection. Terdapat pula data-data lainnya.
Sebagai contoh, resiko terjadinya preeklampsia semakin meningkat pada keadaan di mana blok antibody pada reseptor antigenik plasental tidak seimbang.
Keadaan ini bisa terjadi saat kurangnya imunisasi efektif dari kehamilan sebelumnya atau jumlah reseptor antigenik yang dihasilkan plasenta tidak sesuai dengan jumlah antibodi misalnya pada kasus kehamilan kembar.
Di awal trimester kedua, pada kasus preeklampsia, seorang wanita memiliki jumlah sel T helper (Th1) yang lebih sedikit dibandingkan wanita normal.
Ketidakseimbangan ini, di mana jumlah Th2 yang lebih banyak, mungkin terjadi karena adanya mediasi adenosine. T helper ini mensekresi sitokin spesifik yang mendukung implantasi dan disfungsi dari sitokin ini akan menyebabkan terjadinya preeklampsia.
Adaptasi Kardiovaskuler
Pada hamil normal pembuluh darah refrakter terhadap bahan-bahan vasopressor. Refrakter, berarti pembuluh darah tidak peka terhadap rangsangan bahan vasopressor, atau dibutuhkan kadar vasopressor yang lebih tinggi untuk menimbulkan respon vasokonstriksi.
Pada kehamilan normal terjadinya refrakter pembuluh darah terhadap bahan vasopressor adalah akibat dilindungi oleh adanya sintesis prostaglandin pada sel endotel pembuluh darah.
Hal ini dibuktikan bahwa daya refrakter terhadap bahan vasopressor akan hilang bila diberi prostaglandin sintesa inhibitor (bahan yang menghambat produksi prostaglandin). Prostaglandin ini di kemudian hari ternyata adalah prostasiklin.
Pada hipertensi dalam kehamilan kehilangan daya refrakter terhadap bahan vasokonstriktor, dan ternyata terjadi peningkatan kepekaan terhadap bahan-bahan vasopressor.
Artinya, daya refrakter pembuluh darah terhadap bahan vasopressor hilang sehingga pembuluh darah menjadi sangat peka terhadap bahan vasopressor.
Banyak peneliti telah membuktikan bahwa peningkatan kepekaan terhadap bahan-bahan vasopressor pada hipertensi dalam kehamilan sudah terjadi pada trimester pertama.
Peningkatan kepekaan dalam kehamilan yang akan menjadi hipertensi dalam kehamilan, sudah dapat ditemukan pada kehamilan dua puluh minggu. Fakta ini dapat dipakai sebagai prediksi akan terjadinya hipertensi dalam kehamilan.
Predisposisi Genetik
Predisposisi genetik tidak diragukan lagi terkait erat dengan preeklampsia. Beberapa menunjukkan bahwa saudara perempuan, anak perempuan, dan cucu perempuan dalam satu keluarga ternyata merupakan wanita yang menderita eklampsia selama hamil. Satu gen model, dengan frekuensi 0,25, merupakan penjelasan bagi temuan mereka itu.
Kilpatrick dkk juga melaporkan adanya hubungan antara histokompatibilitas antigen HLA-DR4 dan hipertensi proteinuri.
Hoff dkk menyimpulkan bahwa respon humoral maternal berespon langsung terhadap antibodi immunoglobulin anti HLA-DR janin.
Mutasi gen juga dipelajari sebagai kemungkinan penyebab preeklampsia. Pada suatu penelitian dilaporkan bahwa wanita dengan gen angiotensin varian T235 heterozigot memiliki resiko tinggi terhadap kejadian preeklampsia.
Morgan dkk tidak mendukung hal ini, namun mereka menemukan bahwa wanita yang memiliki mutasi gen homozigot tersebut mengalami invasi trofoblas abnormal.
Kelebihan atau Kekurangan Gizi
Selama ini kelebihan atau kekurangan gizi telah disalahkan sebagai penyebab eklampsia selama bertahun-tahun. Saat itu, wanita hamil dilarang mengkonsumsi daging, protein, purin, lemak, garam, dan produk ternak.
Setelah dilakukan pengamatan dan penelitian, ternyata larangan tersebut tidak berguna. Sebagai contoh, tekanan darah pada wanita yang tidak hamil ternyata dipengaruhi oleh beberapa jenis makanan seperti vitamin dan mineral.
Beberapa penelitian bahkan menunjukka adanya hubungan antara defisiensi gizi dengan preeklampsia. Hal ini juga didukung oleh adanya penelitian suplementasi zat gizi seperti kalsium, zinc, dan magnesium untuk mencegah preeklampsia.
Penelitian lain juga menunjukkan bahwa pada populasi umum diet tinggi sayuran dan buah-buahan dapat menurunkan tekanan darah.
Di sisi lain, obesitas merupakan faktor resiko yang potensial untuk preeklampsia. Beberapa bukti telah menunjukkan bahwa obesitas pada wanita yang tidak hamil menyebabkan aktivasi endothelial dan respon inflamasi yang terkait erat dengan atherosclerosis.
Pada penelitian yang dilakukan oleh Wolf (2001) menunjukkan bahwa C-reactive protein, sebuah penanda inflamasi, meningkat pada kasus obesitas sehingga menyebabkan terjadinya preeklampsia.
Teori lainnya menunjukkan bahwa obesitas memiliki kaitan erat dengan resistensi insulin yang juga merupakan faktor resiko preeklampsia.
